Blood：原发性血小板增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活移动式

中心点：H499C和H499Y变异通过一个新发L498W和经典之作S505N变异进一步提高TpoR的作用于。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异作用于TpoR依赖W491，W491确实在细胞表面被作用于。简短：序列人骨髓生成素受体(TpoR)的基因(MPL)变异随之而来散发性和家族性高血压骨髓升高综合症(ET)。近期，研究课题部门推断出了两位载运MPL cis双变异的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和回波分析以及之外饱和诱变，研究课题部门推断出L498W是一个作用于变异，并被H499C进一步提高，而H499C/Y会进一步提高经典之作S505N变异的活性。L498W和H499C可以作用于TpoR截短变异体，该变异体缺乏胞外碱基，提示这些变异作用于跨膜(TM)-胞质碱基。借助于细胞内互补检验，研究课题部门推断出L498W和H499C对TpoR的肽键具有极好的促进作用。色氨酸替代作用于是第498位的精确特异性。通过结构诱变技术，研究课题部门推断出上游W491是L498W或S505N、W515K等经典之作作用于变异以及艾曲波帕作用于所才可的关键因素底物。结构数据指出，TpoR的一个共同的肽键和作用于都能是通过其TM碱基作用的，该都能由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的经典之作和新型TpoR作用于变异所共享。W491是一种潜在胞外底物，或可成为治疗偏袒的靶点。原始出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系曼恩自然科学（MedSci）原创转译，转载才可授权！