胃癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2022-01-17 11:54 来源：商丘男科医院

2009 年，著名的 IPASS 研究成果首次断言表皮繁殖因子受体 (EGFR) 色氨酸腺苷依赖性剂（TKI）疗法 EGFR 甲基化的肝癌是理论上的（相比之下较抗生素，吉非替尼将令人满意或遇害危险性降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究成果，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」应在为 EGFR 甲基化 NSCLC 病患者的标准一线疗法。

现在一线的靶向疗法有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、帕特森替尼（中所国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，中所位使用时间有约一年后，肝癌仍然会之前令人满意，称之为诱导抗药性。

EGFR TKI 依赖性程序是什么？

EGFR 遗传物质位于人类 7 号染色体短臂上，其原核生物共包含 28 个外显子，, 其中所从第 18 到第 21 外显子为甲基化高发区外，有约 90% 的甲基化为 19 外显子缺失和 21 外显子点甲基化。

EGFR TKI 通过与线粒体内色氨酸腺苷结构域上 ATP 遗传物质座选择性相结合，反转、功能性依赖性与 EGFR 相关的色氨酸腺苷活性及磷酸化过程，进而依赖性 EGFR 河段的频率神经，快速线粒体凋亡、拮抗血管降解、依赖性转移、绕过繁殖。

为什么会抗药性？

二次甲基化

诱导抗药性 60% 的或许是 EGFR 遗传物质频发了二次甲基化——EGFR 20 号外显子频发 T790M 甲基化，即 790 遗传物质座上的生物合成（Threonine）被半胱氨酸 (Methionine) 取代。

在频发 T790M 甲基化前，790 遗传物质座的生物合成残基应在位于色氨酸腺苷的合成区外疏水的 ATP 相结合小刀中所，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性小刀进行反转相结合，从而绕过 ATP 的相结合。

但是频发 T790M 甲基化后，790 遗传物质座上导入一条相当大的侧链（半胱氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与小刀顺利相结合，从而频发抗药性。

旁路激活

HER2 和 MET 缩减是另一重要的旁路激活抗药性必需，有约占诱导抗药性的 20% 将近。

MET 和 HER2 遗传物质缩减在从未疗法的 NSCLC 总常常见，但是在对 TKI 诱导抗药性的线粒体中所发现有部分线粒体长期存在。

其他

现在发现的还有许多其他抗药性程序，如上皮线粒体向间质线粒体转化，非小线粒体肝癌向小线粒体肝癌转化，PIK3CA 遗传物质甲基化，BRAF 遗传物质甲基化等可能都可能导致诱导抗药性。其频发人口比例如图：

抗药性后怎么办？

截至现在，仅一种本品获得多个发达国家批准上市及多家权威指南采纳用于经 EGFR-TKI 疗法失败后身体状况令人满意的 T790M 甲基化乙型肝炎 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代用药、暂时性功能性 EGFR 甲基化依赖性剂，是中所国首个获批的用于 EGFR T790M 甲基化乙型肝炎的局部末期或心肌梗死非小线粒体肝癌的本品。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究成果，AURA 研究成果从 1 期研究成果到 3 期研究成果均推测了奥希替尼相比之下较抗生素的显着战术上。

在 3 期研究成果中所，419 名经 EGFR-TKI 疗法、携带 EGFR T790M 乙型肝炎甲基化的 NSCLC 病患者，对比奥希替尼与含铂双药抗生素方案的理论上性和安全性。

结果推测，与抗生素相比之下，奥希替尼小组病患者（n = 279）的无令人满意生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个月）、前提大大降低率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中所位大大降低较短（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性方面，奥希替尼小组最常见的不良反应为头痛（29%）和过敏反应（28%）；抗生素小组最常见为眩晕（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究成果中所获得的所有成果见下表：

点击可查看大图

奥希替尼最理论上的是针对 T790M 甲基化病患者，前文提过 T790M 甲基化占抗药性病患者的一大半。

但抗药性也可能长期存在其他或许，比如 MET 或者 HER2 遗传物质缩减而导致的抗药性，奥希替尼效果并不好，亦然可能还不如抗生素，所以不破例盲试，

NCCN 和 ESMO 指南提议：一线靶向疗法频发抗药性后，可使用气泡前列腺检测 T790M 甲基化可能。

疗法流程破例如下：

点击可查看大图

读到在最终

随着大微生物学研究成果技术开发的提升及研究成果的深入，NSCLC 病患者抗药性的大分子程序也越来越清晰地被人们所了解。

除了得到广泛采纳的奥希替尼都是，应属很多本品在研发或临床研究成果中所：已经在韩国上市但从未得到其他发达国家采纳的 Olmutinib；中所国前提研发正处于 3 期研究成果的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等本品。

编者：王于晶晶